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在药物固体形态研发过程中，亚稳晶型具有特定的理化或药理性质，使其在部分应用场景中比稳定晶型更具有优势。但由于亚稳晶型非热力学最稳定晶型，转晶风险高，因此需在一定条件下通过动力学控制来进行制备。

● 项目背景

某化合物稳定晶型 Form B 原研专利被封锁，而稳定性、溶解性及生物利用度都较优的亚稳晶型 Form A 存在易成胶，结晶难控制，易向稳定晶型转变等问题，亟需开发适合的结晶工艺制备可开发亚稳晶型 Form A。

● 项目流程

• 1. 多晶型研究

通过对该化合物多晶型现象进行研究发现：该化合物结晶过程中，油/胶首先转化为亚稳晶型 Form A，随后 Form A 转晶为稳定晶型 Form B。通过溶液转晶过程在线监测与分析发现，Form B 成核为该转晶过程中主要速控步骤，而亚稳晶型 Form A 动力学存在一定稳定性。

基于这一前提，研发人员首先通过反应结晶制备高过饱和度溶液，待析出胶态后，进一步悬浮、烘干得到 Form A。

通过上述流程虽然能获取亚稳晶型 Form A，但转化时间长，产品收率低，工艺稳定性也较差，同时产物粉体性质较差，不满足后续的生产需求及制剂需求，因此需继续开发其他更为合适的结晶工艺。

• 2. 晶体结构分析

通过对 Form A 和 Form B 进行 MicroED 晶体结构解析发现，亚稳晶型 Form A 为层状结构，而稳定晶型 Form B 则为三维网状结构。

基于二者的结构差异，研发人员通过向结晶体系中添加与 Form A 结构相似的异构体添加剂，阻断三维网状结构形成，从而抑制 Form B 的成核，制备 Form A。

但该方法需添加较多量的添加剂才能达到较好的 Form B 成核控制效果，而添加剂作为杂质难以去除，因此也不满足后续开发需求。

• 3. 结晶溶剂筛选与过程控制

随后研发人员针对该化合物结晶过程，进行了高通量溶剂与结晶方式筛选，通过筛选发现使用丙酮作为结晶溶剂时，成胶情况有明显改善，同时丙酮溶剂中亚稳晶型 Form A 悬浮稳定时间更长。

基于这一前提，研发人员开发了丙酮溶剂中的两步工艺流程：

a. 首先通过设置高温及高过饱和度，来促进亚稳态反应成核;

b. 然后通过低温慢搅拌，抑制Form A转晶，保证晶体生长。

最后通过上述两步工艺流程，制备了粒度分布均匀，纯度和收率均较高的亚稳晶型 Form A，且工艺稳定性好，满足后续生产及研发需求。

● 小结

亚稳晶型结晶过程控制思路与策略：

药物的晶体粒度对其溶解度、溶出度及制剂的加工性等性质有直接影响，是药物研发中的重要考量因素。因此晶体粒径的调控及粒度分布优化，是结晶工艺开发的重要部分。

● 项目背景

某化合物无水晶型 Form I，受后续研发影响，需将该晶型的粒径从 D50=30μm 提高至 60μm。

● 项目流程

该化合物前期缺少晶型研究，研发人员补充快速晶型筛选研究后，发现该化合物存在多种溶剂合物和水合物，晶型控制难度较大，针对这一情况，研发人员以下述两个方向进行结晶工艺开发研究。

• 1. 目标晶型晶种控制+过饱和度控制（缓慢降温/滴加反溶剂）

研发人员通过选择合适溶剂进行缓慢冷却结晶（降温速率约0.1 ºC /min）和溶析结晶，并在过程中添加目标晶型Form I 晶种以尝试获取目标无水晶型，但产物均为溶剂合物或水合物，晶型控制困难。

• 2. 晶型稳定性研究+粒径控制研究

针对上一研发方向中晶型控制困难这一问题，研发人员在不同溶剂中对目标晶型进行混悬实验，发现目标无水晶型Form I在难溶、微溶体系中稳定性更好。

随后研发人员选取溶解度和沸点适宜的微溶体系（乙酸乙酯），进行升降温循环结晶工艺开发，目标晶型在所选溶剂体系一定时间内可稳定控制，且粒度有较为明显的提高，最后通过综合调控温度范围、升降温速率、投料浓度、工艺时间，实现目标晶型的粒度提升目标。

(示意图，不涉及原始项目数据)

● 小结

结晶过程粒度优化关键在于抑制成核、促进晶体生长。

粒度优化思路与策略

● 升降温循环工艺特点

针对溶解度随温度变化存在一定差异的体系，其晶体溶解过程通常比晶体生长过程的动力学更快，通过设计悬浮过程快速升温、缓慢降温的几次升降温循环后，可以在升温过程中有效促进细晶的优先溶解，降温过程中在悬浮颗粒的基础上有效促进晶体的生长，以实现产品减少细晶、提高粒径、粒度分布优化、晶习优化等目的。

升降温循环结晶^[1]

生产过程晶型风险控制研究

生产中，杂质晶型的存在可能会改变产品的物理和化学性质，从而影响产品质量。因此生产过程中需要严格控制杂质晶型的产生，优化生产工艺，加强质量控制。

● 项目背景

某化合物的目标晶型 Form I 为块状晶体，而生产过程中发现多晶型杂质 Form II（针状晶体），需充分研究 Form I 稳定性，优化结晶工艺，稳定制备纯相晶型支持生产。

● 项目流程

研发人员首先针对该化合物进行晶型预测（CSP），计算结果显示目标晶型 Form I 比杂质晶型 Form II 能量更低，Form I 为最稳定的晶型。

CSP计算结果

同时晶型筛选实验、晶型竞争悬浮实验及不同温度点溶解度测试等实验数据结果证明，工艺温度范围内目标晶型 Form I 为热力学更稳定晶型。

综合计算及实验验证结果，此项目以 Form I 结晶工艺稳定控制为主要目的。

随后对该化合物进行溶剂体系筛选与工艺优化:  

● 小结

结晶过程中多晶型风险研究应注意以下两个方面：

• 杂质晶型的风险考察：

可在涵盖工艺温度范围内选择不同温度点，进行工艺溶剂体系为主的混合晶型竞争性悬浮实验；根据必要性测试溶解度，对比分析热力学稳定性关系。

• 水合物风险研究：

针对工艺条件下的水合物风险，基于结晶工艺温度范围和溶剂体系，开展不同水活度、温度下的无水物+水合物竞争悬浮实验。

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[1] Nagy Z K, Braatz R D. Annual Review of Chemical and Biomolecular Engineering, Vol 3, 2012, 3: 55-75